❋ 4.5

«Заморозка» беременности млекопитающими указала, как лечить рак

Биологи выяснили, как эмбриональные клетки могут останавливать развитие и месяцами ждать лучших условий. Открытие этого генетического «тормоза» объяснило природу отложенной беременности у животных и способность раковых опухолей годами скрываться от лекарств.

Сотни видов млекопитающих, от мышей до тюленей, владеют удивительным трюком выживания. Если после спаривания самка чувствует голод или приближение зимы, она ставит беременность на паузу. Эмбрион перестает прикрепляться к стенке матки и замирает в развитии, пока запасы жира у матери не восстановятся до безопасного уровня. Эта стратегия называется эмбриональной диапаузой. Человек такой способностью не обладает, но наши клетки имеют схожие механизмы реакции на стресс.

Развитие останавливается на стадии бластоцисты. Это крошечный шарик из нескольких сотен клеток. В таком состоянии зародыш может провести недели и даже месяцы. При этом он не погибает, не разрушается и не стареет. Как только внешние условия улучшаются, эмбрион «просыпается», прикрепляется к матке и продолжает расти как ни в чем не бывало.

Главная загадка для биологов заключалась в поведении самих клеток. Обычно эмбриональные стволовые клетки должны следовать жесткому расписанию: постоянно делиться и превращаться в ткани будущих органов. А в состоянии диапаузы они обязаны сохранить свою универсальность (плюрипотентность), но при этом перестать развиваться. До сих пор ученые точно не понимали, какая именно молекулярная программа позволяет клеткам так долго балансировать на грани «сна» и «бодрствования» без потери качества.

Команда из Университета Рокфеллера провела серию экспериментов с эмбриональными стволовыми клетками мышей. Результаты опубликовали в журнале Genes & Development. Авторы научной работы имитировали в лаборатории условия, которые заставляют организм включить режим энергосбережения. Для этого они применили разные методы химического и генетического воздействия на клеточный метаболизм.

В первой части опыта исследователи использовали ингибиторы белка mTOR. Он регулирует рост и обмен веществ, поэтому его блокировка обманула клетки, заставив их «думать», что питательных веществ критически не хватает. Во второй части биологи применили препарат I-BET151, который подавляет работу других регуляторных белков и имитирует дефицит факторов роста.

Несмотря на разные типы стресса, клетки повели себя совершенно одинаково. Они резко сократили производство белков и потребление энергии, но сохранили способность превращаться в любой тип ткани.

Генетический анализ показал, что клетки активировали одну и ту же универсальную защиту. В обычном состоянии на определенных участках ДНК сидят белки Capicua. Они работают как замок и держат выключенными специфические гены-тормоза. Но как только клетка испытывает стресс от голода или лекарств, белки Capicua отваливаются от своего места. Без этих замков гены-тормоза немедленно включаются.

Они запускают производство молекул, которые блокируют путь MAP-киназы. Именно этот сигнальный путь в норме толкает стволовую клетку выбирать свою судьбу и превращаться в часть кожи, мозга или мышц. Когда исследователи принудительно отключали эти внутренние тормоза, клетки тут же теряли уникальные свойства и начинали бесконтрольно специализироваться. Так авторы статьи доказали, что найденный механизм служит главным переключателем режима ожидания.

Открытие объяснило не только жизнестойкость эмбрионов, но и поведение «хитрых» клеток взрослого организма. Механизм молекулярного тормоза, вероятно, используют раковые опухоли и иммунные клетки. Они способны годами находиться в спящем режиме с замедленным обменом веществ, чтобы пережить атаку лекарствами или длительный голод, а затем снова начать активно делиться. Понимание этой механики поможет создать новые способы борьбы с онкологическими заболеваниями.