Препарат в форме назального спрея показал многообещающие результаты в исследовании болезни Альцгеймера

Будущее лечение болезни Альцгеймера может включать назальный спрей. Исследователи из Università Cattolica и Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS обнаружили, что путем ингибирования мозгового фермента S-ацилтрансферазы (zDHHC) с помощью назального спрея можно противодействовать снижению когнитивных способностей и повреждению мозга, характерным для этого заболевания.

Исследование проводилось под руководством профессора Клаудио Грасси, директора кафедры нейронауки, и профессора Сальваторе Фуско в сотрудничестве с Университетом Катании. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Исследователи обнаружили, что посмертный мозг пациентов с болезнью Альцгеймера содержал избыток S-ацилтрансферазы, что может быть перспективной терапевтической целью для новых лекарств . Они также обнаружили, что более высокие концентрации этого фермента были связаны с ухудшением когнитивных способностей.

Развитие болезни Альцгеймера обусловлено изменениями в определенных белках, включая бета-амилоид и тау, которые агрегируются и накапливаются в мозге. Функции этих белков регулируются множественными сигналами и модификациями, включая присоединение молекулы жирной кислоты в биохимической реакции, называемой «S-пальмитоилирование», которая выполняется ферментами S-ацилтрансферазой (zDHHC).

«В предыдущих исследованиях мы продемонстрировали, что измененное S-пальмитоилирование синаптических белков играет решающую роль в снижении когнитивных функций, вызванном метаболическими заболеваниями, такими как диабет 2 типа, и что резистентность мозга к инсулину может влиять на количество активных ферментов zDHHC в мозге», — объясняет профессор Фуско.

Авторы также отмечают прочно установленную связь между резистентностью к инсулину и нейродегенеративными заболеваниями , настолько тесную, что болезнь Альцгеймера часто называют диабетом третьего типа.

«В этом новом исследовании мы показали, что на ранних стадиях болезни Альцгеймера молекулярные изменения, напоминающие сценарий резистентности мозга к инсулину, вызывают повышение уровня фермента zDHHC7 и изменяют S-пальмитоилирование ключевых белков, участвующих в когнитивных функциях и накоплении бета-амилоида».

К новым вариантам лечения

«Наши результаты показывают, что в животных моделях болезни Альцгеймера как фармакологическое, так и генетическое ингибирование пальмитоилирования белка S может противодействовать накоплению вредных белков в нейронах и задерживать начало и прогрессирование снижения когнитивных функций», — добавляет ведущий автор исследования доктор Франческа Натале.

Кроме того, в посмертных образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружены повышенные уровни zDHHC7 и S-пальмитоилированных белков с обратной корреляцией между уровнями S-пальмитоилирования BACE1 и показателями когнитивной сохранности по Краткой шкале оценки психического статуса.

В экспериментах, проведенных на генетически модифицированных мышах, воспроизводящих болезнь Альцгеймера, исследователи отключили ферменты zDHHC с помощью экспериментального назального спрея под названием «2-бромпальмитат». Этот подход успешно остановил нейродегенерацию, уменьшил симптомы и даже увеличил продолжительность жизни животных.

«В настоящее время ни один препарат не способен избирательно блокировать zDHHC7, а 2-бромпальмитат не обладает достаточной точностью», — говорит профессор Грасси.

«Однако… будут испытаны новые подходы, потенциально применимые к терапии людей, включая «генетические заплатки» (небольшие «олигонуклеотиды», которые связываются с РНК фермента zDHHC7 и предотвращают его созревание) или сконструированные белки, которые могут влиять на активность фермента zDHHC».